Alcanzó la fama por su papel de Leonard Hofstadter en la serie de CBS, The Big Bang Theory y de David Healy en la exitosa serie Roseanne.
Fue criado por su madre, una consejera matrimonial, y por su padre, un instructor de rehabilitación. Hizo su debut como actor a los 12 años en la miniserie de 1987, Murder Ordained.
Interpretó a Rusty Griswold en la película de 1989, Christmas Vacation, y en el 2011 hizo una aparición como sí mismo en la serie Entourage.
Empezó a salir con la actriz Kelli Garner en el 2011, pero la pareja se separó en el 2014. En el 2018 comenzó a salir con Alaina Meyer. Le dieron la bienvenida a un hijo llamado Avery en diciembre del 2019.
Salió con su co-estrella e interés amoroso en The Big Bang Theory, Kaley Cuoco, por dos años mientras rodaban la serie.
