Apareció con su hermano Dennis Quaid en The Long Riders. Su interpretación del Presidente Lyndon B. Johnson en LBJ: The Early Years le obtuvo un Globo de Oro.
Fue descubierto por el director Peter Bogdanovich mientras asistía a la Universidad de Houston y tuvo un pequeño papel en su película The Last Picture Show.
Ganó un Globo de Oro por su memorable papel de Cousin Eddie en la serie Vacation.
Estuvo casado con Ella Jolly de 1980 a 1989 y después se casó con Evi Quaid poco después de su divorcio con Ella. Tiene una hija llamada Amanda.
Apareció en Brokeback Mountain junto a Heath Ledger.
