Guitarrista principal de la banda de heavy metal Metallica, el grupo conocido por su álbum homónimo, que también se le ha llamado The Black Album. También fue miembro de Exodus, un grupo de thrash metal.
Trabajó en Burger King para poder ganar suficiente dinero y comprarse un amplificador Marshall. Formó su primera banda en 1980.
Como guitarrista de heavy metal, ocupó el puesto número 11 en la lista de los mejores guitarristas de todos los tiempos de Rolling Stone.
Se casó con Rebecca Enrica Kestelyn el 3 de diciembre de 1987. Después de su divorcio en 1991, se casó con Lani Gruttadauro el 31 de enero de 1998. Tiene dos hijos llamados Vincenzo y Angel.
Le acompañan en Metallica el cantante y guitarrista James Hetfield, el bajista Robert Trujillo y el baterista Lars Ulrich.
