Creó una fundación benéfica con su entonces esposo Bill Gates. Ella y Bill estuvieron casados durante 27 años.
Obtuvo un título en Ciencias de la Computación y Economía y más tarde una maestría de la Universidad Duke.
Era la manager de proyectos de Microsoft Bob, Microsoft Encarta y Expedia.
Tuvo a su primer bebé, Jennifer, en abril de 1996, seguida de Rory en mayo de 1999 y de Phoebe en septiembre del 2002. Su madre era ama de casa y su padre era ingeniero. En mayo del 2021, Melinda y su esposo Bill Gates anunciaron que se iban a divorciar.
Su esposo y ella fueron nombrados Personas del Año con Bono por la revista Time en el 2005.
