Famoso por interpretar a Rafi en The League de FX y por aparecer junto a Sacha Baron Cohen en la película de comedia The Dictator del 2012, Mantzoukas también es conocido por su trabajo como guionista en la película Ride Along del 2014 y en la serie de comedia Portlandia.
Durante sus años de escuela secundaria fue baterista de una banda llamada Slygoul. Después de graduarse de Middlebury College, pasó tiempo en África y en el Medio Oriente y luego se presentó con tropas de comedia de improvisación tanto en Nueva York como en Los Ángeles.
Condujo un podcast de reseñas de películas llamado How Did This Get Made?
Creció en Nahant, Massachusetts como miembro de una familia de herencia griega.
Colaboró con Lin-Manuel Miranda en la partitura del musical de Broadway ganador del Tony In the Heights.