Conocido por su papel de Dustin Henderson en la exitosa serie de Netflix Stranger Things. También ha participado en las obras de Broadway Les Misérables y Priscilla.
En el 2011 fue seleccionada como reemplazante para la producción de Priscilla, Queen of the Desert: The Musical.
En la serie Stranger Things sufre de displasia cleidocraneal, un desarrollo tardío de sus huesos, condición que tiene en la vida real.
Sus padres son Heather Matarazzo, y Gaten Matarazzo Sr.. Sus hermanas se llaman Sabrina y Carmen, y también han actuado en comerciales de televisión. Comenzó a salir con Lizzy Yu en el 2018. Su nombre de nacimiento es Gaetano John "Gaten" Matarazzo III.
Frecuentemente comparte sus escenas con Millie Bobby Brown en Stranger Things.